Investigadores de la ULE crean nuevas terapias frente a tumores malignos
El equipo formado por Jos茅 Ignacio Rodr铆guez-Barbosa y Mar铆a Luisa del R铆o desarrolla anticuerpos monoclonales y prote铆nas recombinantes, que tienen una funci黑料不打烊 n fundamental en la inmunoterapia de los tumores.
El grupo de Inmunobiolog铆a y Trasplante de la 黑料不打烊 (ULE), integrado por los profesores Jos茅 Ignacio Rodr铆guez-Barbosa y Mar铆a Luisa del R铆o Gonz谩lez, trabaja desde hace m谩s de dos d茅cadas en la modulaci黑料不打烊 n del intercambio de se帽ales que permiten la comunicaci黑料不打烊 n entre las c茅lulas presentadoras de ant铆geno y las c茅lulas T, con el fin de disminuir o aumentar la respuesta inmunitaria.
Para abordar este objetivo, este equipo desarrolla anticuerpos monoclonales y prote铆nas recombinantes, estas 煤ltimas act煤an a modo de se帽uelos, permitiendo interrumpir la interacci黑料不打烊 n entre los ligandos moleculares expresados en las c茅lulas presentadoras de ant铆geno y los receptores potenciadores o inhibidores de las c茅lulas T. De esta manera, explican que se puede deprimir la respuesta inmunitaria en trasplante o aumentarla en el caso de querer potenciar nuestros sistemas de defensa frente al c谩ncer.
鈥淓ste conjunto de intervenciones terap茅uticas forma parte de los medicamentos de nueva generaci黑料不打烊 n biol贸gicos, cuyo estudio es parte de la rama de la inmunolog铆a que se conoce como inmunoterapia. Esta terapia utiliza el sistema inmunitario del individuo estimulando sus propias defensas para poder combatir al c谩ncer o las infecciones por microorganismos pat贸genos鈥, subrayan.
Entre los diferentes tipos de inmunoterapia, se pueden incluir la inmunoterapia activa basada en vacunas contra el c谩ncer y la inmunoterapia pasiva que consiste mediante la administraci黑料不打烊 n de anticuerpos monoclonales frente a marcadores espec铆ficos de las c茅lulas tumorales o sobre mol茅culas que act煤an como inhibidores de puntos de control del sistema inmunitario, as铆 como las prote铆nas recombinantes bloqueantes de interacciones moleculares ligando/receptor.
A esto se suma, indica Del R铆o Gonz谩lez, que la inmunoterapia celular est谩 basada en el uso de c茅lulas T manipuladas gen茅ticamente para que expresen un receptor de ant铆genos quim茅ricos. En esencia, detalla Rodr铆guez-Barbosa, se trata de linfocitos T que se modifican mediante ingenier铆a gen茅tica para que expresen una mol茅cula de anticuerpo acoplada a un sistema de activaci黑料不打烊 n de c茅lulas T que al localizar la c茅lula cancerosa es capaz de destruirla, 鈥渕uy efectivo en el tratamiento de tumores hematopoy茅ticos鈥.
En esta l铆nea, comenta que los puntos de control del sistema inmunitario funcionan como 鈥渇renos de la respuesta鈥 y 鈥渟on esenciales鈥 en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio, prevenci黑料不打烊 n de autoinmunidad, as铆 como para el control de la duraci黑料不打烊 n y extensi黑料不打烊 n de la respuesta inmunitaria, con la meta de minimizar los da帽os tisulares colaterales de la misma. 鈥淟os ligandos que controlan estos puntos de control del sistema inmunitario est谩n con frecuencia sobreexpresados en las c茅lulas tumorales o en las c茅lulas no transformadas dentro del propio microambiente tumoral y comprometen la capacidad del sistema inmunitario para desarrollar una respuesta antitumoral efectiva鈥.
Entre los inhibidores de punto de control mejor estudiados, destacan las interacciones PD-1/PD-L1 y CTLA-4/B7-1/B7-2. La expresi黑料不打烊 n de PD-L1 en el tumor impide que las c茅lulas T antitumorales destruyan el tumor, ya que son capaces de inhibir su funci黑料不打烊 n a trav茅s del receptor coinhibidor PD-1. El bloqueo de la uni黑料不打烊 n de PD-L1 a PD-1 con un inhibidor del punto de control inmunitario como pueden ser los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a PD-L1 o PD-1 permite que las c茅lulas T, superen la inhibici黑料不打烊 n que les induce el tumor y, por lo tanto, puedan ser reconocidas y eliminadas. En este sentido, en el a帽o 2010 se aprob贸 por parte de la Administraci黑料不打烊 n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el primer anticuerpo monoclonal dirigido frente al immune checkpoint CTLA-4 (Ipilimumab) para el tratamiento del melanoma. M谩s tarde, la FDA aprob贸 dos tratamientos dirigidos frente a la v铆a de se帽alizaci黑料不打烊 n PD-1/PDL1.
En l铆nea con lo anterior, estos investigadores de la ULE trabajan para identificar y validar como dianas terap茅uticas nuevos grupos de mol茅culas de las que se sirve el tumor para inhibir a las defensas y que les permitan evadir la respuesta antitumoral y colonizar el individuo a trav茅s de las temidas met谩stasis. Y es que, seg煤n reconocen, los anticuerpos monoclonales y las prote铆nas recombinantes solubles constituyen los medicamentos biol贸gicos m谩s innovadores en la medicina actual para el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias y en la terapia del c谩ncer.
Dependiendo de la actividad biol贸gica, Mar铆a Luisa del R铆o Gonz谩lez asegura que pueden ser utilizados para potenciar la respuesta inmunitaria como en el caso del tratamiento del c谩ncer o, por otra parte, para disminuirla, como los que son usados en la inmunoterapia frente al rechazo de 贸rganos. Con estas herramientas y la ayuda de modelos murinos precl铆nicos de enfermedad, trasplante celular o de tejidos y el uso de l铆neas celulares tumorales trasplantables, pueden recrear la enfermedad humana para estudiarla en el laboratorio y as铆, encontrar nuevos tratamientos innovadores que puedan aplicarse a los seres humanos, una vez superados los ensayos cl铆nicos de eficacia, seguridad y toxicidad correspondientes.
En el art铆culo publicado en la revista biom茅dica han eliminado la expresi黑料不打烊 n de la mol茅cula PD-L1 en una l铆nea tumoral trasplantable que sirve de modelo para un tumor hematopoy茅tico linfoide. La contribuci黑料不打烊 n de las c茅lulas naturales asesinas al rechazo de tumores en el contexto de la interacci黑料不打烊 n PD-1/PDL1, ha estado sujeta en los 煤ltimos a帽os a un enorme debate cient铆fico. Para dilucidar el papel de la expresi黑料不打烊 n de PD-L1 en las c茅lulas tumorales y conocer las consecuencias de su uni黑料不打烊 n a su receptor PD-1 en las c茅lulas citot贸xicas (c茅lulas natural killer y linfocitos T CD8), los investigadores leoneses generaron una l铆nea tumoral deficiente en PD-L1 mediante la aplicaci黑料不打烊 n de la tecnolog铆a CRISPR/Cas9. De esta manera, pudieron comparar el comportamiento de las c茅lulas tumorales control que expresan PD-L1 frente a las c茅lulas tumorales deficientes en PD-L1, a las que se les hab铆a eliminado la expresi黑料不打烊 n de dicha mol茅cula.
Los resultados experimentales indicaron que las c茅lulas tumorales deficientes en PD-L1 colonizaban de manera ineficiente el bazo y el h铆gado de los animales. Demostraron que las c茅lulas naturales asesinas no depend铆an de PD-1 para su funci黑料不打烊 n y eran capaces de eliminar a las c茅lulas tumorales con una eficiencia similar, con independencia de la expresi黑料不打烊 n de PD-L1, mientras que la expresi黑料不打烊 n de PD-L1 en c茅lulas tumorales A20 proteg铆a al tumor frente al rechazo por las c茅lulas T CD8.
De esta manera, confirmaron el papel del ligando co-inhibidor PD-L1 como modulador de la respuesta inmunitaria mediada por c茅lulas T citot贸xicas, mientras que el bloqueo de esta interacci黑料不打烊 n no afectar铆a a la actividad funcional de las c茅lulas naturales asesinas. 鈥淟a expresi黑料不打烊 n de PD-L1 en c茅lulas tumorales de leucemia modula las respuestas mediadas por c茅lulas T CD8 a ant铆genos espec铆ficos de tumor, pero no contribuye a inhibir la respuesta mediada por las c茅lulas naturales asesinas, que se correlaciona con la incapacidad de detectar la expresi黑料不打烊 n de PD-1 en estas c茅lulas, cuando se encuentran infiltrando los tumores鈥, resume Jos茅 Ignacio Rodr铆guezBarbosa, quien sostiene que han colaborado de manera estrecha con el Instituto de Biomedicina de Sevilla y la Universidad de Fribourg, en Suiza.
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